Nous pouvons affirmer que, jusqu’à présent, les explications pour justifier l’augmentation exponentielle des cas de cancers, particulièrement dans les pays industrialisés, sont peu satisfaisantes. Quelque chose dans le mode de vie occidental moderne semble augmenter les statistiques. Parmi les hypothèses émises, l’exposition à la lumière pendant la nuit, par son action inhibitrice sur la mélatonine, s’impose de plus en plus comme un déterminant majeur (1-3).  Plus de 60 ans se sont écoulés depuis la découverte de cette hormone sécrétée en réponse à l’obscurité. Longtemps, on a cru que la mélatonine n’était qu’une hormone inductrice de sommeil. Toutefois, de nombreuses et récentes études ont redéfini et élargi les rôles de cette hormone, en lui attribuant, par sa fonction régulatrice du cycle circadien, un large spectre d’activités anti-carcinogènes. Je vous invite, dans cet article, à explorer les effets oncostatiques de la mélatonine.

 

Le cycle circadien représente l’horloge interne du corps humain. Il s’agit d’un rythme biologique qui fluctue durant la journée et synchronise le cycle sommeil-veille des individus au cycle de lumière/obscurité de la Terre. Il existerait des liens importants entre la perturbation du rythme circadien et la susceptibilité à développer certaines maladies, dont le cancer, et plus particulièrement le cancer du sein hormonodépendant (4). Cette relation fut remarquée la première fois dans les années 1960 et les recherches depuis ne cesse de confirmer cette relation (5). Conséquemment, la manipulation de l’horloge circadienne, par la mélatonine, semble une voie prometteuse pour freiner le processus tumoral lors d’un cancer du sein.

 

Modulation hormonale

70% des cancers du sein présentent des récepteurs positifs aux estrogènes. C’est pour cette raison que l’on nomme ce dernier : hormonodépendant. Le rôle prolifératif des estrogènes (principalement l’estradiol) sur le tissu mammaire est connu depuis 1896 (6). Lorsque l’estradiol se fixe sur son récepteur, il active une série de réactions venant affecter le comportement de la cellule dont sa croissance. Ceci signifie que pour ces cellules, l’estrogène représente un partenaire favorable à leur prolifération et survie, d’où l’intérêt des médicaments servant à bloquer la fixation de ces hormones aux récepteurs tels que le tamoxifen et le raloxifène. Si la quantité d’estrogènes circulants est un facteur considérable dans l’évolution de la maladie, le nombre de récepteur l’est tout autant.  Il se trouve que la mélatonine, notre précieuse hormone de sommeil, régule à la baisse le nombre de récepteurs d’estrogènes. Elle serait capable de faire taire les gènes responsables (7-13), en plus d’interférer avec l’activation des récepteurs par les estrogènes. Ceci permettrait de freiner la multiplication cellulaire et les effets mitogènes liés à ces hormones (14). Ces données suggèrent que la mélatonine a une influence importante sur l’expression génétique, particulièrement pour les cellules cancéreuses du sein influencées par le taux d’estrogènes circulant, en plus de neutraliser le caractère invasif de l’estradiol (15).

 

Chez la femme, les estrogènes sont synthétisés principalement dans les ovaires mais aussi dans le tissu adipeux et localement dans le tissu mammaire, ce qui explique pourquoi une femme en ménopause n’est pas, pour autant, protégée de ce type de cancer (16-18). Les estrogènes sont tous créés à partir des hormones androgènes (dites masculines) par une enzyme unique appelée aromatase. À la ménopause et avec la prise de poids qui l’accompagne, l’activité de l’aromatase augmente.  Ceci permet de combler, en partie, le déficit hormonal ovarien et assurer des fonctions physiologiques importantes et dépendantes des estrogènes (cognition, densité osseuse, santé cardiovasculaire, autres).  Malheureusement, les estrogènes peuvent aussi représenter un facteur de risque pour le cancer. Puisque l’aromatase augmente localement la production d’estrogènes, les chercheurs ont découverts que cette enzyme était, effectivement, plus active dans le tissu mammaire malin que non-malin (19-24). Par son action modulatrice hormonale, l’aromatase représente une cible thérapeutique dans le traitement du cancer du sein, ce qui justifie le recours aux inhibiteurs de l’aromatase, tels que Arimidex et Femara (25).

 

Les estrogènes existent dans le corps sous différentes formes dont l’estrone et l’estradiol. L’estradiol représente le membre le plus actif parmi les estrogènes et aussi la forme la plus proliférative sur le tissu mammaire. L’estrone, par l’intervention d’une enzyme nommée 17-β-HSD-1, se transforme en estradiol ou peut être stocké sous forme de sulfate d’estrone (26,27). Le sulfate d’estrone représente le meilleur marqueur afin de déterminer si la femme est exposée à un surplus d’estrogènes. Cette forme ne peut agir directement sur les récepteurs, ni les cellules, mais peut être converti à nouveau en estradiol et induire une activité proliférative. Le sulfate d’estrone est effectivement reconverti dans différentes lignées cellulaires de cancer mammaire hormonodépendant mais très peu ou pas dans les lignées cellulaires de cancer mammaire indépendant des hormones (28). Les cellules mammaires cancéreuses ont tendance à accumuler de grandes quantités de sulfate d’estrone. On le dit ‘’fertilisant à libération lente pour les cellules estrogénodépendantes’’. L’enzyme responsable de la conversion du sulfate d’estrone en estradiol se nomme sulfatase stéroïdienne.

 

Puisque l’inhibition de la synthèse de l’estradiol peut avoir un effet positif sur l’évolution du cancer du sein hormonodépendant, le contrôle des activités de l’aromatase, de la 17-β-HSD-1 et de la sulfatase stéroïdienne, qui sont des étapes clés dans la formation d’estradiol, peut ouvrir à de nouvelles possibilités dans le traitement de ce type de cancer (28,29). Ceci est à l’étude depuis quelques années dans la recherche et le développement de produits pharmaceutiques (30). Or, notre chère mélatonine mérite, elle aussi, une attention particulière dans ce dossier ! La mélatonine est reconnue comme inhibitrice de l’expression et de l’activité de plusieurs enzymes impliqués dans le profil hormonal, dont l’aromatase, la 17β-HSD-1 et la sulfatase stéroïdienne (31-35). De plus, la mélatonine agit sur une autre enzyme, la sulfotransférase, responsable d’inactiver l’estradiol (36). Le rôle modulateur enzymatique de la mélatonine représente exactement le profil recherché pour décourager la croissance tumorale, particulièrement dans le cancer du sein hormonodépendant (7).

 

Parmi les facteurs influençant les activités de l’aromatase, l’insuline figure en tête de liste (37). En effet, la dent sucrée n’aide en rien le tableau. D’abord parce que l’insuline représente un facteur de croissance pour le cancer (38) mais aussi parce que tous les excès de glucose seront d’office dirigés vers les tissus adipeux pour y être stockés, là où l’aromatase est manifeste. Qui dit aromatase dit estrogènes. Fait intéressant, les chercheurs ont découvert que l’augmentation des niveaux de mélatonine diminue l’absorption du glucose, inhibe la glycolyse aérobique (une voie particulière de consommation de glucose par la cellule cancéreuse), modifie l’expression des transporteurs de sucre dans les cellules cancéreuses et réduit la capacité des cellules productrices d’insuline à libérer cette hormone. Les taux circulants de facteur de croissance liés à l’insuline diminuent également lorsque la mélatonine est sécrétée ou administrée. Ceci ajoute de multiples bénéfices oncostatiques importants aux bonnes nuits de sommeil (39)! En définitive, si les niveaux de mélatonine sont faibles, l’activité de l’insuline la nuit ne sera pas freinée, l’expression de l’aromatase sera augmentée (40) et la progression tumorale encouragée!

 

Mélatonine et traitements conventionnels

Le potentiel anticancer de la mélatonine sur les tumeurs mammaires hormonodépendantes repose principalement sur ses actions anti-estrogéniques, à la fois en réduisant la biosynthèse des estrogènes mais aussi en neutralisant les effets cellulaires de ces derniers. Comme nous l’avons vu précédemment, les hormones agissent sur les cellules en se fixant à leurs récepteurs respectifs.

Le tamoxifen est un médicament menant à une inhibition sélective des récepteurs d’estrogènes. Son usage est salutaire afin d’empêcher la fixation de l’estradiol sur les récepteurs hormonaux. Ceci bloque une série de réaction menant à la croissance cellulaire lors d’un cancer hormonodépendant. Il existe 3 types de récepteurs estrogéniques, dont le plus craint est le récepteur alpha, reconnu pour enclencher une forte réponse proliférative. Le tamoxifen vise ce récepteur en particulier, tout comme la mélatonine (41-47)! La mélatonine agit différemment et de façon complémentaire au tamoxifène dans le sens qu’elle ne se fixe pas directement sur les récepteurs ni n’interfère avec la liaison de l’estradiol (48-50), mais se lie à ses propres récepteurs membranaires, et via cette liaison, inhibe l’action des estrogènes sur l’ADN (48,50-54). De plus, il a été démontré que plus il y a de récepteurs à mélatonine sur une cellules hormonodépendantes, meilleure est la réponse de ces cellules aux effets anti-estrogéniques de la mélatonine et du tamoxifène (55,56). La mélatonine serait un régulateur d’intérêt pour limiter la résistance à la thérapie endocrinienne et médicamenteuse (57). Actuellement, entre 30% et 50% des patientes atteintes de tumeur du sein estrogène positif, développent une résistance intrinsèque au tamoxifen, ce qui représente un obstacle majeur au traitement de cette maladie (58). Plusieurs études in vitro ont démontré que la mélatonine pouvait améliorer l’efficacité de cette médication (59-61). La mélatonine semble donc renforcer les effets anticancers du tamoxifène (59), mais aussi en réduire les effets secondaires. Le Tamoxifène est connu pour fragiliser les femmes au cancer utérin. Après que des essais cliniques aient conclues à une réduction de ce risque avec l’ajout d’une forme de mélatonine au tamoxifène, un brevet a été déposé en 2014 pour la création d’un médicament combiné (62).

 

Mélatonine et horaire de travail 

La mélatonine, sécrétée la nuit, exerce des effets profonds sur la physiologie des estrogènes, la progression tumorale et la réceptivité au traitement classique. Puisque cette hormone culmine généralement entre minuit et 2 heures du matin, quel est l’impact sur la santé des travailleurs de nuit ou des noctambules?

 

«La nuit porte conseil» mais surtout protection et santé. L’association entre le travail de nuit, ou à horaire rotatif, et le risque accru de différents types de cancer est étayée par de nombreuses études (63-67). En 2007, le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC), une agence spécialisée de l’Organisation Mondial de la Santé, a classé le travail de nuit, qui implique une perturbation circadienne, comme un cancérogène humain probable (groupe 2A) (68). Sur la base de cette classification, le National Board of Industrial Injuries au Danemark a reconnu le cancer du sein comme une maladie professionnelle chez les femmes qui travaillaient de nuit pendant au moins une journée par semaine pendant 20 ans ou plus. Par conséquent, ces femmes, principalement des infirmières et des agents de bord, ont même reçu une compensation économique du gouvernement danois (69). Une méta-analyse réalisée en 2009 par Viswanathan et Schernhammer a conclu qu’il y avait une augmentation globale de 40% du risque relatif de développer un cancer du sein, surtout hormonodépendant, chez les femmes travaillant de nuit (70). En effet, l’augmentation nocturne de la mélatonine plasmatique serait beaucoup plus faible chez les patientes atteintes d’un cancer du sein positif aux estrogènes que chez les femmes en bonne santé (71). Ceci s’explique par une augmentation de la stimulation estrogénique lorsque la mélatonine est interrompue (72-78). Le travail de nuit, trois fois ou plus par mois, augmenterait le risque de développer la maladie. Ce risque serait proportionnel aux nombres d’heures travaillées de nuit durant la semaine (72,75,76,79) et augmenterait chez les femmes ayant commencé des quarts de nuit avant leur première grossesse (80). Un risque plus élevé de cancer du sein survient également chez les femmes ayant un sommeil perturbé qui s’exposent régulièrement à de lumière ambiante la nuit (81) par l’usage d’appareils électroniques, de tablette, la télévision et la lumière bleue. Puisque des niveaux plus élevés de mélatonine urinaire le matin sont associés à une diminution du risque de cancer du sein (82), la perturbation des habitudes de sommeil, et donc de l’horloge biologique interne, influence directement la physiologie et le développement de la maladie lorsque la nuit ne sert pas à dormir profondément.

 

Conclusion 

En raison de la complexité de la maladie, on ne peut affirmer que la mélatonine traite le cancer, toutefois il est devenu clair que la perturbation de notre horloge interne veille/sommeil est un facteur d’influence à ne pas négliger. Les multiples modes d’action de la mélatonine au coeur de la cellule en font une excellente candidate pour la prévention du cancer et particulièrement celui du sein hormonodépendant. La mélatonine pourrait représenter une stratégie adjuvante innovante par l’addition de ses propriétés oncostatiques à celles d’autres thérapies conventionnelles. La mélatonine favorise la stabilité des gènes, présente un profil d’innocuité élevé et est, de plus, remarquablement bien tolérée! Parlez-en à votre médecin.

 

Références :

 

  1. Ravindra T, Lakshmi NK, Ahuja YR. Melatonin in pathogenesis and therapy of cancer. Indian Journal of Medical Sciences. 2006;60:523–535.
  2. Jasser SA, Blask DE, Brainard GC. Light during darkness and cancer: relationships in circadian photoreception and tumor biology. Cancer Causes and Control. 2006;17:515–523.
  3. Reiter RJ, et al. Light at night, chronodisruption, melatonin suppression, and cancer risk: a review. Critical Reviews in Oncogenesis. 2007;13:303–328.
  4. Filipski E, et al. Host circadian clock as a control point in tumor progression. J Natl Cancer Inst. 2002;94:690–7.
  5. Hamilton T. Influence of environmental light and melatonin upon mammary tumour induction. Br J Surg. 1969;56:764–6.
  6. Howell A, Clarke RB, Anderson E. Oestrogens, Beatson and endocrine therapy. Endocr Relat Cancer 1997; 4: 371 – 380
  7. Emilio J. Sánchez‐Barceló, Samuel Coset al. Melatonin–estrogen interactions in breast cancer. Journal of Pineal Research, 25 January 2005
  8. Baturin DA, et al. The effect of light regimen and melatonin on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice is related to a downregulation of HER-2/neu gene expression. Neuroendocrinology Letters. 2001;22:441–447.
  9. Rato AG, et al. Melatonin blocks the activation of estrogen receptor for DNA binding. FASEB Journal. 1999;13:857–868.
  10. Kiefer T, Ram PT, Yuan L, Hill SM (2002) Melatonin inhibits estrogen receptor transactivation and cAMP levels in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 71: 37-45.
  11. Cos S, Gonzalez A, Martinez-Campa C, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C, et al. (2006) Estrogen-signaling pathway: a link between breast cancer and melatonin oncostatic actions. Cancer Detect Prev 30: 118-128.
  12. Cos S, Sánchez-Barceló EJ (2000) Melatonin and mammary pathological growth. Front Neuroendocrinol 21: 133-170.
  13. Cos S, Sánchez-Barceló EJ (2000) Melatonin, experimental basis for a possible application in breast cancer prevention and treatment. Histol Histopathol 15: 637-647.
  14. Mediavilla MD, Sanchez-Barcelo EJ, Tan DX, Manchester L, Reiter RJ (2010) Basic mechanisms involved in the anti-cancer effects of melatonin. Curr Med Chem 17: 4462-4481.
  15. Cos S, Blask DE. Melatonin modulates growth factor activity in MCF-7 human breast cancer cells. Journal of Pineal Research. 1994;17:25–32
  16. Simpson ER, Ackerman GE, Smith ME, Mendelson CR. Estrogen formation in stromal cells of adipose tissue of women: induction by glucocorticosteroids. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78:5690–4.
  17. Mendelson CR, Simpson ER. Regulation of estrogen biosynthesis by human adipose cells in vitro. Mol Cell Endocrinol. 1987;52:169–76.
  18. Ackerman GE, Smith ME, Mendelson CR, MacDonald PC, Simpson ER. Aromatization of androstenedione by human adipose tissue stromal cells in monolayer culture. J Clin Endocrinol Metab. 1981;53:412–7.
  19. 19. Bulun SE, Lin Z, Imir G, Amin S, Demura M, Yilmaz B, et al. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment. Pharmacol Rev. 2005;57:359–83.
  20. Miki Y, Suzuki T, Sasano H. Controversies of aromatase localization in human breast cancer–stromal versus parenchymal cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;106:97–101.
  21. Simpson E, Rubin G, Clyne C, Robertson K, O’Donnell L, et al. (1999) Local estrogen biosynthesis in males and females. Endocr Relat Cancer 6: 131-137.
  22. Harada N. Aberrant expression of aromatase in breast cancer tissues. J Steroid Biochem Mol Biol 1997; 61: 175 – 184.
  23. Yue W, Wang JP, Hamilton CJ et al.In situ aromatization enhances breast tumor estradiol levels and cellular proliferation. Cancer Res1998; 58: 927 – 932.
  24. Landeghem AA, Poortman J, Nabuurs M et al.Endogenous concentration and subcellular distribution of estrogens in normal and malignant human breast tissue. Cancer Res 1985; 45: 2900 – 2906.
  25. Lonning PE. The potency and clinical efficacy of aromatase inhibitors across the breast cancer continuum. Annals of Oncology. 2011;22:503–14.
  26. Miettinen M.M., Mustonen M.V., Poutanen M.H., Isomaa V.V., Vihko R.K. Human 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and type 2 isoenzymes have opposite activities in cultured cells and characteristic cell- and tissue-specific expression. Biochem. J. 1996;314:839–845
  27. Hilborn E., Stål O., Jansson A. Estrogen and androgen-converting enzymes 17β-hydroxysteroid dehydrogenase and their involvement in cancer: With a special focus on 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, 2, and breast cancer. Oncotarget. 2017;8:30552–30562.
  28. J R Pasqualini, C Gelly, B L Nguyen, C Vella. Importance of estrogen sulfates in breast cancer. J Steroid Biochem,  1989;34(1-6):155-63.
  29. J R Pasqualini, B Schatz, C Varin, B L Nguyen, Recent data on estrogen sulfatases and sulfotransferases activities in human breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 1992 Mar;41(3-8):323-9.
  30. Lena Secky, Martin Svoboda et al. The Sulfatase Pathway for Estrogen Formation: Targets for the Treatment and Diagnosis of Hormone-Associated Tumors. J Drug Deliv. 2013; 2013: 957605.
  31. Mediavilla MD, Sanchez-Barcelo EJ, Tan DX, Manchester L, Reiter RJ (2010) Basic mechanisms involved in the anti-cancer effects of melatonin. Curr Med Chem 17: 4462-4481.17. Codenotti S, Battistelli
  32. Cos S., Martínez-Campa C., Mediavilla M.D., Sánchez-Barceló E.J. Melatonin modulates aromatase activity in MCF-7 human breast cancer cells. J. Pineal Res. 2005;38:136–142.
  33. González A., Martínez-Campa C., Mediavilla M.D., Alonso-González C., Sánchez-Mateos S., Hill S.M., Sánchez-Barceló E.J., Cos S. Effects of MT1 melatonin receptor overexpression on the aromatase-suppressive effect of melatonin in MCF-7 human breast cancer cells. Oncol. Rep. 2007;17:947–953.
  34. Gonzalez A., Cos S., Martinez-Campa C., Alonso-Gonzalez C., Sanchez-Mateos S., Mediavilla M.D., Sanchez-Barcelo E.J. Selective estrogen enzyme modulator actions of melatonin in human breast cancer cells. J. Pineal Res. 2008;45:86–92.
  35. González A., Alvarez-García V., Martínez-Campa C., Mediavilla M.D., Alonso-González C., Sánchez-Barceló E.J., Cos S. In vivo inhibition of the estrogen sulfatase enzyme and growth of DMBA-induced mammary tumors by melatonin. Curr. Cancer Drug Targets. 2010;10:279–286.
  36. Sanchez-Barcelo E.J., Mediavilla M.D., Alonso-Gonzalez C., Rueda N. Breast cancer therapy based on melatonin. Recent. Pat. Endocr. Metab. Immune Drug Discov. 2012;6:108–116.
  37. J F Randolph Jr, S Kipersztok, J W Ayers, R Ansbacher, H Peegel, K M Menon. The effect of insulin on aromatase activity in isolated human endometrial glands and stroma. Am J Obstet Gynecol, 1987 Dec;157(6):1534-9.
  38. Véronique Bourbeau, Existe-t-il une relation entre le sucre et le cancer ? Vitalité Québec, publié le 9 avril 2020
  39. Daniel Cardinali, Germaine Escames et al. Melatonin-Induced Oncostasis, Mechanisms and Clinical Relevance, J Integr Oncol 2016,
  40. Shweta Sharma, Hemant Singh et al. The role of melatonin in diabetes: therapeutic implications, Arch. Endocrinol. Metab. vol.59 no.5 São Paulo Oct. 2015 Epub Aug 28, 2015
  41. Steven M. Hill, Victoria P. Belancio et al. Melatonin: an Inhibitor of Breast Cancer. Endocr Relat Cancer. 2015 Jun; 22(3): R183–R204.
  42. Ram P.T., Kiefer T., Silverman M., Song Y., Brown G.M., Hill S.M. Estrogen receptor transactivation in MCF-7 breast cancer cells by melatonin and growth factors. Mol. Cell. Endocrinol. 1998;141:53–64.
  43. Ram P.T., Dai J., Yuan L., Dong C., Kiefer T.L., Lai L., Hill S.M. Involvement of the mt1 melatonin receptor in human breast cancer. Cancer Lett. 2002;179:141–150.
  44. Yuan L., Collins A.R., Dai J., Dubocovich M.L., Hill S.M. MT(1) melatonin receptor overexpression enhances the growth suppressive effects of melatonin in human breast cancer cells. Mol. Cell. Endocrinol. 2002;192:147–156.
  45. Molis T.M., Spriggs L.L., Hill S.M. Modulation of estrogen receptor mRNA expression by melatonin in MCF-7 human breast cancer cells. Mol. Endocrinol. 1994;8:1681–1690.
  46. Rato A.G., Pedrero J.G., Martinez M.A., del Rio B., Lazo P.S., Ramos S. Melatonin blocks the inactivation of estrogen receptor for DNA binding. FASEB J. 1999;13:857–868.
  47. Del Rio B, et al. Melatonin, an endogenous-specific inhibitor of estrogen receptor alpha via calmodulin. Journal of Biological Chemistry. 2004;279:38294–38302.
  48. Molis TM, Spriggs LL, Hill SM. Modulation of estrogen receptor mRNA expression by melatonin in MCF‐7 human breast cancer cells. Mol Endocrinol 1994; 8: 1681 – 1690.
  49. Molis TM, Walters MR, Hill SM. Melatonin modulation of estrogen receptor expression in MCF‐7 human breast cancer cells. Int J Oncol 1993; 3: 687 – 694.
  50. Rato AG, Pedrero JG, Martinez MA et al. Melatonin blocks the activation of estrogen receptor for DNA binding. FASEB J 1999; 13: 857 – 868.
  51. Lawson NO, Wee BE, Blask DE et al. Melatonin decreases estrogen receptor expression in the medial preoptic area of inbred (LSH/SsLak) golden hamsters. Biol Reprod 1992; 47: 1082 – 1090.
  52. Baldwin WS, Barrett JC. Melatonin: receptor‐mediated events that may affect breast and other steroid hormone‐dependent cancers. Mol Carcinog 1998; 21: 149 – 155.
  53. Jones MP, Melan MA, Witt‐Enderby PA. Melatonin decreases cell proliferation and transformation in a melatonin receptor‐dependent manner. Cancer Lett 2000; 151: 133 – 143.
  54. Ram PT, Day J, Yuan L et al. Involvement of the mt1 melatonin receptor in human breast cancer. Cancer Lett 2002; 179: 141 – 150.
  55. Yuan L, Collins AR, Dai J et al. MT(1) melatonin receptor overexpression enhances the growth suppressive effect of melatonin in human breast cancer cells. Mol Cell Endocrinol 2002; 192: 147 – 156.
  56. Collins A, Yuan L, Kiefer TL et al.Overexpression of the MT1 melatonin receptor in MCF‐7 human breast cancer cells inhibits mammary tumor formation in nude mice. Cancer Lett 2003; 189: 49 – 57.
  57. Dauchy R.T., Xiang S., Mao L., Brimer S., Wren M.A., Yuan L., Anbalagan M., Hauch A., Frasch T., Rowan B.G., et al. Circadian and melatonin disruption by exposure to light at night drives intrinsic resistance to tamoxifen therapy in breast cancer. Cancer Res. 2014;74:4099–4110.
  58. Sabnis G, Brodie A. Understanding resistance to endocrine agents: molecular mechanisms and potential for intervention. Clinical Breast Cancer. 2010;18:E6.
  59. Wilson ST, Blask DE, Lemus-Wilson AM. Melatonin augments the sensitivity of MCF-7 human breast cancer cells to tamoxifen in vitro. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1992;75:669–670.
  60. Lissoni P, Barni S, Meregalli S, Fossati V, Cazzaniga M, Esposti D, Tancini G. Modulation of cancer endocrine therapy by melatonin: a phase II study of tamoxifen plus melatonin in metastatic breast cancer patients progressing under tamoxifen alone. British Journal of Cancer. 1995;71:854–856.
  61. Robert T. Dauchy, Shulin Xiang et al. Circadian and Melatonin Disruption by Exposure to Light at Night Drives Intrinsic Resistance to Tamoxifen Therapy in Breast Cancer. Cancer Res, august 2014
  62. Brevet US8785501; 2014, de Witt-Enderby et al., Duquesne University of the Holy Spirit, États-Unis)
  63. Papagiannakopoulos T., Bauer M.R., Davidson S.M., Heimann M., Subbaraj L., Bhutkar A., Bartlebaugh J., Vander Heiden M.G., Jacks T. Circadian Rhythm Disruption Promotes Lung Tumorigenesis. Cell Metab. 2016;24:324–331.
  64. Kettner N.M., Katchy C.A., Fu L. Circadian gene variants in cancer. Ann. Med. 2014;46:208–220.
  65. Sahar S., Sassone-Corsi P. Metabolism and cancer: The circadian clock connection. Nat. Rev. Cancer. 2009;9:886–896. doi: 10.1038/nrc2747.
  66. He C., Anand S.T., Ebell M.H., Vena J.E., Robb S.W. Circadian disrupting exposures and breast cancer risk: A meta-analysis. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2015;88:533–547.

67: Purdue M.P., Hutchings S.J., Rushton L., Silverman D.T. The proportion of cancer attributable to occupational exposures. Ann. Epidemiol. 2015;25:188–192.

  1. Straif K., Baan R., Grosse Y., Secretan B., Ghissassi F.E., Bouvard V., Altieri A., Benbrahim-Tallaa L., Cogliano V., WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group Carcinogenicity of shift-work, painting, and fire-fighting. Lancet Oncol. 2007;8:1065–1066.
  2. Wise J. Danish night shift workers with breast cancer awarded compensation. BMJ. 2009;338
  3. Viswanathan AN, Schernhammer ES. Circulating melatonin and the risk of breast and endometrial cancer in women. Cancer Lett. 2009;281(1):1-7
  4. Tamarkin L, Danforth D, Lichter A, DeMoss E, Cohen M, Chabner B and Lippman M: Decreased nocturnal plasma melatonin peak in patients with estrogen receptor positive breast cancer. Science. 216:1003–1005. 1982.
  5. Davis S, Mirick DK, Stevens RG. Night shift work, light at night, and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2001;93:1557–62.
  6. Hansen J. Increased breast cancer risk among women who work predominantly at night. Epidemiol Camb Mass. 2001;12:74–7.
  7. Megdal SP, Kroenke CH, Laden F, Pukkala E, Schernhammer ES. Night work and breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer Oxf Engl. 2005;1990(41):2023–32.
  8. Schernhammer ES, Kroenke CH, Laden F, Hankinson SE. Night work and risk of breast cancer. Epidemiol Camb Mass. 2006;17:108–11.
  9. Stevens RG. Light-at-night, circadian disruption and breast cancer: assessment of existing evidence. Int J Epidemiol. 2009;38:963–70.
  10. Haus EL, Smolensky MH. Shift work and cancer risk: potential mechanistic roles of circadian disruption, light at night, and sleep deprivation. Sleep Med Rev. 2013;17:273–84. Blakeman et al. Breast Cancer Research (2016) 18:89 Page 8 of 9
  11. Richter K, et al. Recommendations for the prevention of breast cancer in shift workers. EPMA J. 2011;2:351 –6.
  12. Schernhammer ES, et al. Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the nurses ’ health study. J Natl Cancer Inst. 2001;93: 1563 –8.
  13. Menegaux F, et al. Night work and breast cancer: a population-based case – control study in France (the CECILE study). Int J Cancer. 2013;132:924 –31.
  14. Hurley S, et al. Light at night and breast cancer risk among California teachers. Epidemiol Camb Mass. 2014;25:697 –706.
  15. Meta-AnalysisAm J Epidemiol.2014 Mar 1;179(5):584-93. doi: 10.1093/aje/kwt302. Epub 2014 Jan 12.First-morning urinary melatonin and breast cancer risk in the Guernsey StudyXiao-Si Wang, Sarah Tipper, Paul N Appleby, Naomi E Allen, Timothy J Key, Ruth C Travis